Spektrálne štúdie 2,9-bisubstituovaných akridínových derivátov ako potenciálnych protinádorových liečiv

Rakovina predstavuje v súčasnosti jednu z najzávažnejších foriem hrozby pre ľudské zdravie. Spoločným cieľovým miestom pre vývoj a navrhovanie štruktúr nových protinádorových liečiv je najmä molekula DNA, ktorej charakteristickou črtou je silná afinita k mnohým heterocyklickým aromatickým zlúčeninám. Štúdium interakcií DNA s novými chemoterapeutickými látkami hrá tak kľúčovú úlohu v boji proti rakovine [1 – 4]. Medzi takéto látky patria aj akridíny a ich analógy, ktorých široké spektrum potenciálnych terapeutických účinkov stojí za intenzívnym skúmaním ich spektrálnych, antimikrobiálnych, antiproliferatívnych, antivirálnych, antiprotozoálnych a mnohých iných klinicky využiteľných vlastností.

Akridínové deriváty sú známe protirakovinové a cytotoxické látky, ktoré patria medzi DNA interkalátory. Interkalácia je jedným z ústredných krokov u klinicky používaných protirakovinových liečiv. Jej mechanizmus spočíva v tzv. π-stohovacích interakciách s bázovými pármi DNA helixu, kde heterocyklická, polyaromatická, planárna štruktúra akridínu efektívne interaguje s dvoma polynukleotidovými reťazcami. Týmto spôsobom dochádza k narušeniu funkcie DNA pri bunkovom delení. Chemoterapeutická účinnosť akridínov daná ich chemickou a biologickou stálosťou a ich schopnosťou účinne sa viazať do DNA a RNA, čo má za následok narušenie biologických funkcií v živých bunkách. Akridínové deriváty, ktoré sa viažu na G-kvadruplexy, vykazujú silný protinádorový efekt, ktorý zahŕňa niekoľko paralelných mechanizmov, priamej a nepriamej inhibície telomeráz s indukciou apoptózy. Experimenty s veľkým množstvom akridínových derivátov ukázali dobrú koreláciu medzi väzbovou afinitou a ich biologickou aktivitou [1 – 5].

Za účelom hľadania nových antitumorových zlúčenín boli syntetizované nové 2,9-bisubstituované deriváty akridínu. Pomocou UV-Vis absorpčných a fluorimetrických titrácií, cirkulárneho a lineárneho dichroizmu a viskozimetrických meraní sme skúmali interakcie a väzbové vlastnosti vybraných nízkomolekulových akridínových derivátov s ctDNA (DNA z teľacieho týmusu) a určili ich väzbové konštanty. Z výsledkov jednotlivých meraní a z hodnôt väzbových konštánt možno predpokladať, že študované deriváty interagujú s ctDNA interkalačným spôsobom a sú vhodné pre ďalšie biochemické a biologické štúdie ako potenciálne protinádorové liečivá.

Táto práca vznikla za podpory grantu VEGA 1/0016/18.

[1] Cholewinski, G. et al. (2011). Natural and synthetic acridines/acridones as antitumor agents: their biological activities and methods of synthesis. Pharmacol Rep 63(2): 305-336.
[2] Zhang, B. et al. (2014). Acridine and its derivatives: a patent review (2009 - 2013). Expert Opin Ther Pat 24(6): 647-664.
[3] Demeunynck, M. et al. (2001). Interest of acridine derivatives in the anticancer chemotherapy. Current Pharmaceutical Design 7(17), 1703-1724.
[4] Maaloum, M. et al. (2013). DNA-intercalator interactions: structural and physical analysis using atomic force microscopy in solution. Soft Matter 9(47), 11233-11240.
[5] Kumar, R. et al. (2017). Synthesis, characterization and antitumor activity of 2-methyl-9-substituted acridines. Arabian Journal of Chemistry, 10, Supplement 1, S956-S963.