Akridínové deriváty patria k poprednej skupine chemoterapeutík a vo vývoji nových terapeutických liečiv sú na popredných miestach [1]. Ich dobrá biologická aktivita vyplýva zo schopnosti interakcie s DNA [2] a/alebo s jadrovými enzýmami. Príkladom sú topoizomerázy I/II [3], čím dochádza v bunkách k poškodeniu DNA, zastaveniu ich delenia a aktivácii apoptotických dráh [4,5,6].   

Cieľom práce bolo analyzovať antiproliferačný a cytotoxický účinok príslušných akridín-4-benzohydrazidových (1a – 1d) a akridín-4-tiosemikarbazidových (2a, 2b) derivátov v nádorových bunkách adenokarcinómu pľúc A549. V úvodných fázach experimentu sme sa zamerali na stanovenie vplyvu vybraných derivátov na metabolickú aktivitu nielen nádorových buniek A549, ale aj normálnych fibroblastov hrubého čreva CCD-18Co. Zo získaných výsledkov sme stanovili hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (IC₅₀) a selektivitu (SI) derivátov voči nádorovým bunkám. Cytostatické a cytotoxické pôsobenie derivátov bolo vyhodnotené na základe analýz viability, celkového počtu buniek, schopnosti buniek tvoriť kolónie a distribúcie bunkového cyklu.

Zistili sme, že akridín-4-benzohydrazidové deriváty (1a – 1d) inhibovali metabolizmus buniek A549 vo vyššej miere (IC₅₀ = 37 – 55 μM) na rozdiel od akridín-4-tiosemikarbazidových derivátov (2a: IC₅₀ = 62 μM, 2b: IC₅₀ > 75 μM). Hodnoty SI >2 dosiahli voči nádorovým bunkám iba deriváty 1a a 2a. Halogenované deriváty 1b – 1c a 2b ovplyvnili oba typy bunkových línii a ich špecifickosť bola veľmi nízka. Taktiež sme preukázali, že zlúčeniny 1a a 1c sa v nižších koncentráciách (25 μM) vyznačujú antiproliferačným účinkom.  V prípade vyšších koncentrácii (65 μM) prevažuje významný cytotoxický účinok na bunky A549. Tieto deriváty (65 μM ) taktiež pôsobili inhibične na rast nových kolónií buniek A549. Analýzou bunkového cyklu po inkubácií buniek s 1a, 1b (65 μM) a 2a (25 μM a 65 μM). sme zaznamenali významne zvýšenú akumuláciu buniek v G2/M fáze , ktorá bola sprevádzaná následným znížením počtu buniek v G0/G1 fáze.

Poďakovanie Dr. Michalovi Bečkovi, Dr. Márií Vilkovej a doc. Jánovi Imrichovi z katedry organickej chémie PF UPJŠ za poskytnutie akridínových derivátov na štúdium ich biologickej aktivity. Poďakovanie kolektívu katedry bunkovej biológie PF UPJŠ za ústretovosť pri realizovaní experimentov. Táto práca vznikla vďaka podpore v rámci operačného programu Integrovaná infraštruktúra pre projekt „Otvorená vedecká komunita pre moderný interdisciplinárny výskum v medicíne (OPENMED)“, kód ITMS2014+: 313011V455, spolufinancovaný zo zdrojov Európskeho fondu regionálneho rozvoja. Vďaka podpore VEGA 1/0016/18.

[1] de Almeida, S.M.V.; et al. Biomed. Pharmacother. 2017, 96, 1538 – 1556.
[2] de Almeida, S.M.V.; et al. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 13023 – 13042.
[3] da Silva Filho, F.A.; et al. Int. J. Biol. Macromol. 2019, 138, 582 – 589.
[4] Gao, C.; et al. Bioorganic Med. Chem. 2015, 23, 1800 – 1807.
[5] Lang, X.; et al. Bioorganic Med. Chem. 2013, 21, 4170 – 4177.
[6] Zhang, W.; et al. Eur. J. Med. Chem., 2016, 116, 59 – 70.