Izocitrátdehydrogenáza (IDH) je enzým katalyzujúci premenu izocitrátu na α-ketoglutarát. V prípade bodovej mutácie spôsobujúcej zámenu arginínu v aktívnom mieste enzýmu za inú aminokyselinu, dochádza k vzniku novej enzymatickej aktivity a tou je katalýza premeny α-ketoglutarátu na onkometabolit D-2-hydroxyglutarát. Mutácia v ľudskej IDH1 alebo IDH2 je asociovaná so vznikom nádorových ochorení, napríklad gliómov mozgu alebo akútnej myeloidnej leukémie [5]. V bunkách Saccharomyces cerevisiae exprimujúcich kvasinkovú IDH kódovanú génom IDP1 s mutáciou R148H analogickou k najčastejším ľudským mutáciám, dochádza k akumulácii D-2-hydroxyglutarátu, čo spôsobuje vysokú frekvenciu straty mitochondriálnej DNA prejavujúcej sa vznikom petite kolónií [1].

Na ľudských bunkových líniách bolo dokázané, že akumulácia D-2-hydroxyglutarátu vedie k hypersukcinylácii proteínov [2], pretože dochádza k zvyšovaniu koncentrácie sukcinyl-CoA ovplyvňovaním aktivity enzýmov Krebsovho cyklu. Od koncentrácie sukcinyl-CoA závisí miera neenzymatickej posttranslačnej modifikácie – sukcinylácie [3]. V týchto bunkách malo vplyv na zníženie úrovne sukcinylácie odčerpávanie sukcinylu do biosyntetickej dráhy produkujúcej hém, čo bolo indukované zvýšením koncentrácie glycínu [2], nakoľko v prvej reakcií biosyntézy hému sukcinyl-CoA kondenzuje s glycínom [6].

Sukcinylácia znižuje in vitro väzbovú aktivitu hlavného zbaľovacieho proteínu mitochondriálnej DNA (mtDNA) – Abf2 [4]. Preto podľa našej hypotézy mutácia IDP1^R148H vedie k strate mtDNA v dôsledku zvýšenej sukcinylácie Abf2 alebo iných mitochondriálnych proteínov. Cieľom prezentovaného experimentu bolo testovať, či bude dodávanie glycínu znižovať frekvenciu straty mtDNA aj u kvasiniek S. cerevisiae. 

Táto práca vznikla za podpory projektu VEGA 1/0061/20.

1. Kingsbury, J. M. a kol. (2016). Cancer-associated isocitrate dehydrogenase mutations induce mitochondrial DNA instability. Hum. Mol. Gen. 25(16): 3524–3538.
2. Li, F. a kol. (2015). NADP⁺-IDH mutations promote hypersuccinylation that impairs mitochondria respiration and induces apoptosis resistance. Mol. Cell 60(4): 661–675.
3. Zhang, Z . a kol. (2011). Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification. Nat. Chem.  Biol. 7(1): 58–63.
4. Čanigová, N. (2017). Comparative analysis of mitochondrial HMG box-containing protein. Diploma Thesis. Department of Genetics, Comenius University in Bratislava, Faculty of Natural Science.
5. Cohen, A. a kol. (2013). IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 13(5): 345.
6. Layer, G. a kol. (2010). Structure and function of enzymes in heme biosynthesis. Protein Sci. 19(6): 1137–1161.