Využitie stereoselektívnych nukleofilných adícií izoxazolidín-4,5-diolov s Grignardovými činidlami v syntéze pyrolidínových alkaloidov

Lukáš Ďurina ¹ Róbert Fischer ¹

¹Ústav organickej chémie, katalýzy a petrochémie, Fakulta chemickej a potravinárskej technológie, Slovenská technická univerzita v Bratislave, Radlinského 9, 812 37 Bratislava, Slovenská republika

durina.lukas@gmail.com

Štruktúra chirálnych aminopolyolov predstavuje esenciálnu súčasť mnohých biologicky aktívnych prírodných zlúčenín a ich analógov ako aj tzv. API zlúčenín (active pharmaceutical ingredients). Medzi takéto látky patria polyhydroxylované alkaloidy pyrolidínového,[1] piperidínového,[1] pyrolizidínového[1] a indolizidínového[2] typu, ďalej sfingofungíny,[1] patriace do skupiny sfingolipidov, ale aj jednoduchšie molekuly ako napríklad niektoré dihydroxylované aminokyseliny.[3]

Prezentovaný príspevok sa zaoberá využitím doterajších poznatkov týkajúcich sa reaktivity izoxazolidín-4,5-diolov,[4],[5] ktoré predstavujú analógy poloacetálov a svojou otvorenou formou môžu reagovať ako α-hydroxy-β-(hydroxyamino)aldehydy. Ich Ad_N reakciami s Grignardovými činidlami vznikajú vplyvom voľnej hydroxyskupiny v polohe C-4 izoxazolidínového kruhu deriváty 3-(hydroxyamino)propán-1,2-diolov s vysokou diastereoselektivitou v prospech anti,syn-izomérov.

Jednoduchou redukciou relatívne labilnej N-O väzby takýchto zlúčenín je možné pripraviť rôzne aminopolyoly, ktorých subštruktúra je súčasťou napríklad prírodných pyrolidínových alkaloidov, ktoré by mohli byť vďaka svojim biologickým vlastnostiam (inhibítory enzýmov glykozidáz) použité pri liečbe závažných onkologických ochorení.[6] Práve ich významné inhibičné účinky, ako aj zaujímavá štruktúra, nás priviedli k zámeru využiť nami študované syn-stereoselektívne adície Grignardových činidiel na prípravu pyrolidínového alkaloidu kodonopsinolu B.[7]

Táto práca vznikla za finančnej podpory slovenských grantových agentúr (VEGA, číslo projektu: 1/0552/18 a ASFEU, ITMS čísla projektov: 26240120001, 2624010025).

[1] Park, S.; Jin, X.; Kang, J.; Jung, C.; Kim, Seong-S.; Kim, Sung-S.; Lee, K.; Ham, W. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 4539-4550.
[2] Kauloorkar, S.; Jha, V.; Jogdand, G; Kumar, P. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 4454-4460.
[3] Masuda, Y.; Maruyama, C.; Kawabata, K.; Hamano, Y.; Doi, T. Tetrahedron 2016, 72, 5602-5611.
[4] Beňadiková, D.; Čurillová, J.; Lacek, T.; Rakovský, E.; Moncol, J.; Doháňošová, J.; Fischer, R. Tetrahedron 2014, 70, 5585-5593.
[5] Záborský, O.; Malatinský, T.; Marek, J.; Moncol, J.; Fischer, R. Eur. J. Org. Chem. 2016, 3993-4002.
[6] Tsou, E. L.; Chen, S. Y.; Yang, M. H.; Wang, S. Ch.; Cheng, T.-R. R.; Cheng, W. Ch. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 10198-10204.
[7] Wakana, D.; Kawahara, N.; Goda, Y. Chem. Pharm. Bull. 2013, 61, 1315-1317.

Zdá sa, že Váš internetový prehliadač nepodporuje prehliadanie PDF dokumentov.
Pre zobrazenie súboru je potrebné maš nainštalovaný Adobe Reader.

Zuzana Brnoliaková
Moderátor

? prírodné pyrolidínové alkaloidy 02.06.2020 11:05

Dobry den,
prosim Vas, mohli by ste uviest konkretne priklady prírodných pyrolidínových alkaloidov a ich vyuzitia v praxi? Skuste zhodnotit aké budú mat Vami pripravene synteticke derivaty "...Zobraziť celý komentár

Lukáš Ďurina
Pasívny

Re: ? prírodné pyrolidínové alkaloidy 05.06.2020 12:05

Dobrý deň, v prvom rade by som Vám chcel poďakovať za Váš diskusný príspevok.
Existuje široká škála prírodných pyrolidínových alkaloidov, ktoré sa vďaka svojim významným biologický...Zobraziť celý komentár�m vlastnostiam používajú vo farmaceutickom priemysle a v medicíne a z tohto dôvodu tu spomeniem len niekoľko zaujímavých príkladov. Skupinu tropánových alkaloidov možno označiť ako významnú skupinu prírodných pyrolidínových derivátov, ktoré možno izolovať z rastlín Durman obecný, prípadne Ľuľkovec zlomocný. Medzi takéto alkaloidy možno zaradiť napríklad atropín, ktorý sa používa v medicíne ako premedikácia pred celkovou anestéziou a taktiež slúži ako antidotum pri intoxikácii inhibítormi acetylcholínesterázii.[1]
Ďalšiu skupinu by mohli tvoriť polyhydroxylované pyrolidínové alkaloidy (-)-kodonopsinín a (-)-kodonopsín, ktoré boli izolované z rastliny Codonopsis clematidea a vykazujú širokú biologickú aktivitu ako antibiotiká a majú taktiež antihypertenzívny efekt bez vplyvu na centrálny nervový systém.[2] Polyhydroxylované pyrolidínové deriváty radikamín A a radikamín B majú zasa významné inhibičné vlastnosti voči α-L-fukozidáze získanej z hovädzej obličky (IC50 = 0,054 – 0,058 µM).[3]
Nami pripravené pyrolidínové alkaloidy kodonopsinol B (14) a jeho derivát 24 boli syntetizované v 10 krokoch s vysokou diastereoselektivitou. Vývoj nových syntetických postupov pri príprave prírodných látok predstavuje veľkú výhodu v porovnaní s komplikovanou izoláciou týchto látok z prírodných materiálov, pričom kodonopsinol B (14) bol izolovaný z koreňa rastliny Codonopsis pilosula, ktorá je súčasťou tradičného japonského prírodného liečiva Tojin.[5] V rámci štúdie biologických vlastností nových 2-aryl-substituovaných polyhydroxylovaných pyrolidínových alkoloidov vykázal dobrú inhibičnú aktivitu voči Bacillus stearothermophilus lyoph. α-glukozidáze (IC50 = 9,2 μM).[5] Vzhľadom na ich zaujímavú štruktúru a vysokú inhibičnú aktivitu majú veľký potenciál stať sa významným farmaceutickým kanditátom na liečbu závažných onkologických ochorení, ale aj v liečbe cukrovky a rôznych vírusových a bakteriálnych infekcií.[6]

[1] Spilková, J.; Martin, J.; Siatka, T.; Tůmova, L.; Kašparová, M. Farmakognozie, Univerzita Karlova, ISBN 978-80-246-3264-3.
[2] Choi, Y. J.; Kim, Y. CH.; Park, S. J.; Jung, J. M.; Kim, Y. S.; Kim, I. S.; Jung, Y. H. Tetrahedron 2017, 73, 4458-4463.
[3] Kotland, A.; Accadbled, F.; Robeyns, K.; Behr, J-B. J. Org. Chem. 2011, 76, 4094-4098.
[4] D. Wakana, N. Kawahara, Y. Goda, Chem. Pharm. Bull. 2013, 61, 1315.
[5] Tsou, E.-L.; Chen, S.-Y.; Yang, M.-H.; Wang, S.-Ch.; Cheng, T.-R. R.; Cheng, W.-Ch. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 10198-10204.
[6] Iminosugars: from Synthesis to Therapeutic Applications, ed. P. Compain and O. R. Martin, Wiley & Sons, Chichester, 2007.

Využitie stereoselektívnych nukleofilných adícií izoxazolidín-4,5-diolov s Grignardovými činidlami v syntéze pyrolidínových alkaloidov

Využitie stereoselektívnych nukleofilných adícií izoxazolidín-4,5-diolov s Grignardovými činidlami v syntéze pyrolidínových alkaloidov

Lukáš Ďurina 1 Róbert Fischer 1

Diskusia

Lukáš Ďurina ¹ Róbert Fischer ¹